Как отвратительно в России по утрам

Маг открыл один глаз. Выглядел он
вполне прилично. Будто и не пил
больше меня. Вот что значат лишние
столетия опыта.
— Голова, сними...
— Топора нет под рукой, — буркнул маг.
Сергей Лукьяненко. Ночной дозор

Кто бы мог подумать: механизм похмелья до сих пор не раскрыт. Так давно человечество знакомо с феноменами перепоя и недопоя, а о том, какие биохимические реакции лежат в их основе, по сей день идут споры.

Нет, кое-что понятно уже сегодня. Этиловый спирт, после того как его проглотили, всасывается в кровь. Что дальше? Молекула С₂Н₅ОН для нас, строго говоря, не чужая, небольшие количества этого метаболита образуются и в самом организме. Однако после выпивки его концентрация возрастает в десятки раз — с 1—100 мг до граммов на литр крови, и расправляться с ним приходится энергично, как с любым чужеродным активным веществом.

За уничтожение мусора у нас отвечают клетки печени. В этих клетках есть целое семейство ферментов, которые окисляют спирты до соответствующих альдегидов или кетонов — алкогольдегидрогеназы (АДГ). В человеческой печени найдено не менее шестнадцати разновидностей АДГ. Ту же реакцию проводят и некоторые другие ферменты, но, по-видимому, именно АДГ играют главную роль в интересующем нас процессе — утилизации этилового спирта. Интересно, что реакция превращения этанола в ацетальдегид обратима (рис. 1). Но при избытке этанола и достаточном количестве кофактора NAD+, который необходим для протекания реакции, она, конечно, пойдет вправо. Ацетальдегид поступает в распоряжение другой группы ферментов — альдегиддегидрогеназ (АЛДГ), которые, в свою очередь, окисляют его до уксусной кислоты (точнее, до ацетата, ведь в живой клетке большинство анионов находятся в форме солей). Здесь тоже нужен NAD+, но эта реакция протекает более сложно, и она, в отличие от предыдущей, необратима.

Ацетат затем может связаться с так называемым коферментом А — одной из ключевых фигур в метаболизме. Получится ацетил-КоА, который вовлекается, например, в метаболизм жиров: из коротеньких «хвостиков» ацетата строятся длинные «хвосты» жирных кислот, причем, как легко догадаться, запасается энергия. Кстати, восстановленный кофактор NADH — тоже энергетическая «валюта», годится и для производства АТФ, и для обеспечения энергией других реакций. Так что мнение о высокой калорийности этанола— не ошибка, калорий он и вправду поставляет много. Но это единственное его достоинство с точки зрения диетологии.

Еще один важный для практиков момент — генетическое разнообразие ферментов АДГ и АЛДГ у человека. Сегодня почти все медики согласны с тем, что основная причина тяжелого утреннего состояния — повышенная концентрация ацетальдегида в организме. Поэтому человек, «умеющий пить» (как говорят медики, с высокой толерантностью), — это тот, у кого АДГ и АЛДГ работают эффективно и слаженно. Чтобы опьянеть, ему нужно много водки, и не будет у него ни перерывов в биографии, ни головной боли поутру.

И наоборот. Например, мутация в АЛДГ2 — замена в белке остатка глутаминовой кислоты на остаток лизина резко снижает активность фермента. Когда носитель этой мутации выпьет, этанол в его организме превратится в ацетальдегид, а вот ацетальдегид будет накапливаться, причиняя хозяину жестокие мучения. Эта мутация крайне редко встречается в европейских популяциях и широко распространена в азиатских. Так, у 50% японцев мутантны обе копии гена — это люди для застольной беседы погибшие. Конечно, из всякого правила есть исключения: скажем, про Великого Кормчего говорят, что метаболизм этанола у него был вполне на европейском уровне. Но все же, если вам придется угощать японских коллег, гостеприимство лучше проявить не традиционным способом, а подать, к примеру, борщ. Без сметаны — с лактатдегидрогеназой у них тоже могут быть проблемы...

А если вам захочется узнать, что чувствует перебравший японец, мутантный по АЛДГ2, спросите у тех из наших соотечественников, кто лечился эспералем, лидевином или другими препаратами, содержащими дисульфирам (тетраэтилтиурамдисульфид) (рис. 2). Действие дисульфирама как раз и основано на том, что он инактивирует АЛДГ. Как многие великие открытия, это было сделано случайно. В 1937 году английский врач Э.Э.Уильяме заметил, что рабочие завода, производящего резину, не переносят алкоголь. Симптомы — учащение пульса, повышенное давление, красное лицо и ощущение жара в верхней части тела (а затем внезапная бледность и падение давления вплоть до обморока), шум в голове, дурнота и озноб — отчасти напоминали похмелье, но похмелье супертяжелое. Причиной оказался дисульфирам, который в резиновой промышленности используют в качестве вулканизатора.

Тут уже начинаются загадки. Понятно, что эффект связан с накоплением ацетальдегида в организме. Но что именно ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу: сам дисульфирам или продукты его обмена? Только ли АЛДГ инактивируется или какие-то еще ферменты? А если на другие ферменты, способные окислять ацетальдегид, дисульфирам не влияет, не эти ли ферменты — виновники рецидивов, которые хотя и редко, но все же случаются у «торпедированных»? Так или иначе, дисульфирамовая терапия остается одним из самых эффективных способов лечения. (Хотя, возможно, скоро появится альтернативный метод. Исследования на кафедре физиологии человека и животных МГУ показали, что выработка у животных иммунитета к чужеродной АДГ препятствует развитию алкоголизма: организм сам подавляет фермент, «разрешающий» пьянку.)

Просто и сурово: положительные эмоции, связанные в сознании пациента со спиртным, перекрываются отрицательными. А если не только «наказывать» человека за прием спиртного, но и «награждать» за силу воли хорошим самочувствием, ликвидируя факторы физиологической зависимости, — не будет ли проще разорвать порочный круг? Далеко не все врачи (не только у нас, но и за рубежом), считают, что пациентов нужно полностью избавлять от похмельных мук химическими способами: таблетки создают опасную альтернативу собственным усилиям больного, заменяя зависимость от алкоголя зависимостью от медикаментов. Но, по-видимому, тут нужен разумный компромисс: вряд ли стоит «из педагогических соображений» заставлять пациента чересчур сильно мучиться. Тем более если такой эксперимент может завершиться смертью больного...

Возможно ли создать лекарство, которое бы одно снимало все неприятные ощущения «на следующее утро»? Едва ли. Во-первых, похмелье похмелью рознь. Головная боль, тошнота и ужас при мысли о спиртном у юной барышни после первой в жизни вечеринки, сердцебиение и трясущиеся руки специалиста со стажем — то и другое в быту часто называют похмельем, но для медиков это совершенно разные явления. Нехорошо с перепою может быть любому человеку. Но до алкогольного абстинентного синдрома надо еще допиться.

Интересно, что этот синдром (ААС, в зарубежной литературе «AWS», от английского alcohol withdrawal syndrome) был детально описан лишь в середине XX века. Тошнота и рвота, озноб, повышенное потоотделение, тревога и неуверенность, раздражительность, проблемы с концентрацией внимания, повышенное давление (иногда вплоть до инсульта), головная боль, учащенный пульс, бессонница, тяга к алкоголю, обостренная кожная чувствительность, болезненная восприимчивость к свету и звуку—словом, в этом состоянии швыряют кирпичом в кошку, «чтобы не топотала ножищами». Перечисленные симптомы присутствуют почти всегда, а делириум тременс — белые мышки и зеленые чертики — это уж как кому повезет.

Во-вторых, алкоголь, как все мы знаем, вызывает в организме множество нарушений, а по законам физики, устроить беспорядок проще, чем навести порядок; опрокинуть мисочку с крупой можно одним движением, а собирать придется по крупинке. Злоупотребление одним-единственным веществом создает десятки проблем, каждая из которых нуждается в решении.

В-третьих, абстинентный синдром развивается во времени. Общий принцип точно сформулировал Венедикт Ерофеев, нарисовав на страницах романа «Москва—Петушки» синусоиду с максимумом в момент опьянения и симметричным минимумом наутро. Но на самом деле для каждого параметра кривую придется проводить отдельно, и не все кривые будут такими правильными, и протянутся они в случае хронического алкоголизма гораздо дольше, чем одни сутки. Если хватит силы воли, острые симптомы перепоя, а затем абстиненции помаленьку сойдут на нет, наступит ремиссия... а затем, через заранее не известный промежуток времени, начнется «сухая абстиненция» — симптомы возобновятся и могут быть настолько тяжелыми, что человек «сорвется»...

Естественно, у разных больных и на разных стадиях абстиненции разные биохимические проблемы, разным должно быть и лечение. Фармакотерапии алкоголизма посвящены толстые книги, и бесполезно искать в них одно универсальное средство. Рассмотрим только несколько примеров.

Пожалуй, самый заметный вклад в физиологию опьянения и абстиненции вносят рецепторы и ионные каналы, выбитые алкоголем из нормального рабочего режима. Возьмем, например, рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), связанные с ионными каналами. Эти каналы пропускают внутрь нервной клетки отрицательно заряженные ионы хлора. При этом мембрана клетки (которая и в обычном состоянии несет на внутренней поверхности отрицательный заряд) становится сверхполяризованной. Если учесть, что проведение возбуждения — это деполяризация мембраны, становится понятным, что каналы ГАМК отвечают за обратный процесс — торможение. Вот эти каналы ведут себя точно «по Ерофееву»: после приема алкоголя поток ионов хлора через каналы увеличивается (приятная расслабленность, невосприимчивость к раздражителям), а позднее, в отсутствие алкоголя, — резко снижается (тревога, повышенная возбудимость). Соответственно, лекарствами могут быть вещества, которые действуют на каналы так же, как и ГАМК, или усиливают ее действие, например оксибутират натрия.

Так называемые NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты (точнее, ее соли — глутамата), наоборот, способствуют проведению сигнала, пропуская внутрь клетки положительно заряженные ионы натрия, калия и кальция. Алкоголь избирательно ингибирует поток ионов кальция (еще вклад в анестезирующий, седативный и снотворный эффект алкоголя на допохмельных стадиях). При похмелье картина опять-таки зеркальная: поток ионов усиливается, усиливая и тревожное состояние.

Особое внимание при лечении алкоголизма уделяют катехоламинам — группе веществ с характерным строением и общими путями синтеза (норадреналин, адреналин, норэпинефрин, дофамин) (рис.3). Рецепторы катехоламинов не связаны с ионными каналами, а передают клетке полученный сигнал через белки-посредники — так называемые G-белки, о которых «Химия и жизнь» много писала. Алкоголь стимулирует выработку еще одного «гормона удовольствия» — дофамина и норэпинефрина (пьяное воодушевление). В похмельном состоянии удовольствие заканчивается, однако сам процесс не сходит на нет, а может приобретать неконтролируемый размах (классическая белая горячка с бредовыми видениями). Тогда синтез этих веществ приходится подавлять. А при сильной дрожи в руках назначают, наоборот, дофаминомиметики — вещества, стимулирующие дофаминовые рецепторы (парлодел).

Роль адреналина — «гормона стресса» и норадреналина — медиатора возбуждения в комментариях не нуждается. Их избыток — это и тревога, и злобная раздражительность, и сердцебиение, и потоотделение, словом, все, что осложняет и без того нелегкое существование отравленного организма. Поэтому при абстинентном синдроме могут назначать, например, пирроксан, блокирующий альфа-адренорецепторы (он снижает давление, улучшает кровоснабжение мышц, кожи, слизистой). Практически обязательно назначение седативных препаратов, таких, как сибазон (диазепам), неулептил, сонапакс. (В последнее время врачи предпочитают лекарства группы бензодиазепинов.) С другой стороны, при подавленности и апатии больному могут назначать клофелин, который стимулирует адренорецепторы, чтобы избавить его от необходимости «подхлестывать» себя выпивкой.

Мы не ответили на вопросы: что именно связывает этанол и катехоламины, этанол и гамма-аминомасляную кислоту, этанол и глутамат? Одно дело — цепочка «этанол — ацетальдегид — ацетат», и совсем другое — «чудеса» с гормонами и нейромедиаторами, которые создают сначала опьянение, а затем похмелье. Далеко не на все эти вопросы есть ответы, споры, как мы уже сказали, идут до сих пор. Своеобразную биохимическую концепцию формирования алкоголизма предложила доктор медицинских наук Ирина Алексеевна Комиссарова, руководитель проблемной лаборатории регуляции метаболизма в медицинском научно-производственном комплексе «Биотики» (Москва).

Ключевая «фигура» этой концепции — ацетальдегид. Как и этанол, он содержится в небольшом количестве даже в организме самого трезвого из трезвенников. Когда концентрация ацетальдегида в тканях увеличивается, оставаясь в пределах нормы, ткани начинают активнее потреблять кислород, интенсивнее протекают реакции, связанные с накоплением энергии. Ацетальдегид с полным правом можно назвать регулятором тканевого дыхания, и в этом качестве он даже полезен.

Но все хорошо в меру. Авторы концепции высказали предположение, что картина острого алкогольного опьянения возникает при увеличении концентрации ацетальдегида, а не этанола! Согласно их данным, если экспериментальному животному заблокировать алкогольдегидрогеназу (то есть перекрыть поступление избыточного альдегида), пьяным такое животное не становится, даже получив большие дозы алкоголя.

Это предположение покажется менее странным, если учесть, что альдегид активизирует тканевое дыхание и обменные процессы: от изменений в режиме работы клетки не так уж далеко до психофизиологических реакций организма в целом. К тому же есть и другие примечательные факты: показано, например, что с увеличением внутриклеточной концентрации в 3—5 раз ацетальдегид ингибирует дыхательный ферментный комплекс, отвечающий за образование АТФ. (То есть уже не активизирует, а угнетает дыхание тканей.) Кстати, подобным действием обладают барбитураты, фенотиазины, димедрол, этиловый эфир и другие вещества, усиливающие действие спиртного. А когда ацетальдегида становится еще больше, он приобретает способность связываться с NH2-, SH- и СООН-группами белков, инактивируя различные ферменты — в том числе и ферменты, отвечающие за превращения самого ацетальдегида. Так через 10—12 часов после праздника формируется утреннее похмелье.

Когда же прекращается приток этанола извне, возникает дефицит ацетальдегида: потому ли, что собственный ацетальдегид в организме перестал синтезироваться, или потому, что он чрезвычайно быстро окисляется до ацетата, или по обеим причинам сразу. Резко снижается тканевое дыхание, нарушается энергообразование — возникает абстинентный синдром. Таким образом, опьянение — сравнительно небольшое превышение нормальной концентрации ацетальдегида, состояние «перепоя» — его чрезмерный избыток, а абстинентный синдром — недостаток.

Если это верно, то именно падение уровня ацетальдегида лежит в основе патологического влечения к алкоголю. Поглощение этанола — ближайшего родственника ацетальдегида по биохимическому «родословному древу» — восполняет нехватку, но лишь на время... А для излечения алкоголизма необходимо в первую очередь восстановить баланс между синтезом ацетальдегида и его трансформацией в этанол и в ацетат. Длительное поддержание такого равновесия дает устойчивую ремиссию, нарушение баланса — рецидив.

Что же нужно делать для того, чтобы поддержать баланс? Сотрудники фирмы «Биотики» сделали из теории практические выводы. Препарат «Глицин» появился в наших аптеках раньше, чем возникла сама фирма, — еще в советское время, но придумали его те же самые люди. Активное вещество — аминокислота глицин (рис.4), вещество простейшего строения, но с очень любопытными свойствами. Во-первых, глицин — тормозной медиатор, действует примерно так же, как ГАМ К: включает канал, проводящий отрицательные ионы, и гиперполяриз мембран. Отсюда его седативное, успокаивающее действие, кстати, без снотворного эффекта. Во-вторых, поданным разработчиков, глицин связывает ацетальдегид и тем самым обезвреживает его. Строго говоря, тягу к алкоголю глицин не снимает, но общее состояние улучшает как у алкоголиков, так и у простых граждан, которые перепились случайно.

Второй антиалкогольный препарат от «Биотики» — «Лимонтар», смесь лимонной и янтарной кислот. При чем тут эти кислоты? Все очень просто: это важнейшие звенья в цепочке реакций дыхательного цикла. Их задача — противодействовать ацетальдегиду, который, как мы помним, угнетает клеточное дыхание.

Читатель «Химии и жизни» легко догадается, что «Глицин» обладает общим антитоксическим и антистрессорным эффектом, а «Лимонтар» можно применять во всех случаях, когда нужно регулировать обмен веществ. Так и должно быть: лекарство, действие которого основано на центральных принципах биохимии, —это «лекарство от всего». Подобные средства можно смело рекомендовать всей семье. Но бедняге, который допился до зеленых чертей, все же придется принимать нейролептики...